南京大學李朝軍 心臟病學取得新突破
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最近,南京大學模式動物研究所李朝軍教授課題組在心臟病的分子病理學研究上取得了新突破。他們發現牛耳基焦磷酸合成酶(GGPPS),一種蛋白質異戊二烯化的關鍵酶,在心肌肥厚小鼠模型中明顯下調。
高靈敏度LC-MS/MS分析揭露了心肌細胞中法尼基焦磷酸(FPP)和牛耳基焦磷酸(GGPP)之間的平衡被打破是小鼠心肌肥厚的重要誘因。心臟組織特異性敲除GGPPS,會誘發小鼠心肌肥厚,並使其在出生2個月後死於心臟衰竭。GGPPS的缺失能夠影響G蛋白的異戊二烯化,從而導致心肌細胞的過度生長。
具體解釋為GGPPS的缺失導致了GGPP的前體FPP在心肌細胞中的大量積累,而高濃度的FPP會法尼基化Rheb,使其被大量招募於細胞膜上並持續處於活化的狀態,活化的Rheb則會持續啟用mTOR通路,促使心肌細胞過度生長,最終導致心臟衰竭。然而,針對蛋白質法尼基化的抑制則會有效地削弱GGPPS缺失對心肌細胞帶來的破壞,再次證明了蛋白質異戊二烯化的失衡是小鼠心肌肥厚的重要誘因。
該項工作由南京大學,南京鼓樓醫院,南京師範大學,中科院北京動物所,江蘇省人民醫院和島津生物醫學研究實驗室共同完成,南京大學模式動物研究所的徐娜博士為該文第一作者,成果剛剛被線上發表於病理學頂級期刊《Journal of Pathology》,該項工作充分揭露了蛋白質異戊二烯化的平衡在維持心肌細胞正常生長中的重要角色,併為將來心肌肥厚和心臟衰竭的臨床治療提供了一個新的潛在生物靶點。
GGPPS敲除後,心臟中A GGPP含量下降;B 牛耳基化Rap1A蛋白表達下降;C FPP含量上升;D 法尼基化H-Ras蛋白表達上升;E Ras蛋白的細胞內分佈未受到影響;F Rheb蛋白的細胞內分佈受到影響,有機相中的含量明顯增加;G Rheb蛋白的膜分佈明顯增加;H 有機相中Rheb蛋白的增加可被法尼基化的特異性抑制所削弱;I 細胞膜上Rheb蛋白的過度招募可被法尼基化的特異性抑制所扭轉。
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