乙醯氨基酚中毒,引發肝損害機制
本文已影響5.9K人
本文已影響5.9K人
研究顯示,約25%的爆發性肝衰竭和近50%的肝功能異常與用藥有關,其中對乙醯氨基酚是引起急性肝衰竭並需肝移植的首要藥物。那麼闡明對乙醯氨基酚的肝毒性作用的機制,是找到有救治其不良反應的有效途徑的重要方法。
機制一:細胞因子及炎症介質
有研究表明,特應性藥源性肝損害的部分原因是一種或多種肝細胞保護因子的缺乏,這種損害作用的發生取決於親炎細胞因子和抗炎細胞因子之間的平衡。細胞因子和炎症介質在對乙醯氨基酚肝毒性中的作用非常複雜,各實驗室的報道結果也不盡相同。以腫瘤壞死因子(TNF-α)為例,有報道稱其可上調對乙醯氨基酚的肝毒作用,而它的選擇性免疫中和作用在一定時間內可部分降低對乙醯氨基酚的肝毒作用;也有報道稱去TNF-α小鼠的肝毒作用沒有顯著改善,TNF-α的免疫中和作用對其肝毒作用沒有顯著影響;白介素-10(IL-10)通過抑制NO和iNOS的形成來阻止對乙醯氨基酚的肝毒性,去IL-10小鼠對對乙醯氨基酚的敏感性增加,這與IL-10增高TNF-α等的水平有關。
在對乙醯氨基酚引起的肝損害過程中,對乙醯氨基酚可劑量依賴性地引起肝細胞中白介素-6(IL-6)mR NA表達增高,去IL-6小鼠對對乙醯氨基酚的毒性比天然型小鼠敏感性增高,IL-6可以保護肝細胞,這種保護作用至少部分是通過上調肝細胞中幾種肝細胞保護因子如HSP25、HSP32、HSP40及SHP70的表達而完成的。
機制二:氧化應激
對乙醯氨基酚中毒時,血清中硝酸鹽和亞硝酸鹽水平增高,肝組織中一氧化氮(NO)的合成增加,誘導型NO合酶(iNOS)活性亦增強。NO可和超氧陰離子快速反應生成氧化性更強的過氧亞硝基陰離子,這種活性氧氮物質可通過氧化、硝化蛋白質分子中重要的氨基酸殘基,對生物大分子造成損害。硝基酪氨酸產物是過氧亞硝基陰離子的標緻性產物。另外,過氧亞硝基陰離子還是一種強氧化劑,能損傷多種生物靶目標,累及細胞的脂質、蛋白質及DNA鹼基。
體外細胞培養研究表明,對乙醯氨基酚引起肝細胞死亡存在兩個階段,即代謝相和氧化應激相,代謝相主要表現為GSH的耗竭和對乙醯氨基酚與蛋白的結合,而氧化應激相則表現為氧化應激反應的增加、線粒體膜電位的消失、線粒體膜流動性降低及細胞毒性反應。因此,氧化應激及其酪氨酸硝基化是對乙醯氨基酚肝中毒的重要機制。
機制三:線粒體功能障礙
細胞能量代謝所需的95%的高能化合物由線粒體提供,線粒體損傷將直接導致細胞的死亡。相關研究表明,線粒體功能障礙是對乙醯氨基酚導致肝毒性的最重要的機制之一:中毒劑量的對乙醯氨基酚或其代謝產物NAPQI可選擇性地失活三磷酸腺苷(ATP)酶複合體中的高親和力位點,抑制線粒體ATP酶活性,使ATP合成速率下降20%~63%,並對線粒體超微結構造成顯著損傷。
另外,MasubuchiY等進行的研究提示,線粒體膜流動性降低也是對乙醯氨基酚產生肝毒性的重要機制,生物轉化中所產生的NAPQI是引起該流通池開放的一種必備因素。他們對一組雄性大鼠腹腔注射對乙醯氨基酚350毫克/千克,對另一組雄性大鼠同時注射細胞膜流動性特異性抑制劑環胞菌素A50毫克/千克,並檢測血清中的谷丙轉氨酶( ALT)和其它生化指標。結果表明,對乙醯氨基酚引起的血清ALT增高可以被環胞菌素A抑制,環胞菌素A對對乙醯氨基酚引起的早期肝細胞內谷胱甘肽(GSH)降低無影響,不影響對乙醯氨基酚的代謝,並可阻止線粒體內GSH和ATP含量下降,減少細胞色素C胞漿的滲出。此外,他們還發現鈣離子可加重對乙醯氨基酚暴露小鼠線粒體腫脹,體外實驗中完整線粒體暴露於含鈣的NAPQI中,也引起線粒體腫脹。
此外,研究表明,CCR2與單核細胞化學趨化蛋白1(MCPl)等細胞因子也與對乙醯氨基酚引起的肝組織學損害有關。
乙肝為什麼會引發肝癌
氨酚曲麻片的說明書
乙肝病毒有哪些危害性
谷氨醯胺顆粒的說明書
乙肝病毒會引發什麼疾病
孕婦發燒能用對乙醯氨基酚栓嗎
乙肝喝酒損害肝臟 乙肝喝酒的三大危害
中風引發腦神經損害修復有望
對乙醯氨基酚片對胃有傷害嗎 對乙醯氨基酚片對肝臟的損害
乙肝病毒對肝臟有什麼危害
乙肝抗病毒,需要抓時機
乙肝病毒越多,損害越重?
乙肝患者的氨基酸飲食
乙肝是怎麼引起的 乙肝是乙肝病毒所致
氨基甲酸酯類農藥中毒有什麼症狀
乙肝會引發肝癌
乙肝病毒會引發哪些疾病
乙肝病毒會引發哪些新疾病
氨基酸對人體有害嗎
乙肝孕婦轉氨酶偏高有什麼危害
乙肝會引發什麼病
酚磺乙胺為何會引起暈厥?
乙肝病毒會引起肝癌嗎
接種乙肝疫苗還引發乙肝?
對乙醯氨基酚和布洛芬哪個退熱效果好
布洛芬和對乙醯氨基酚的區別有什麼
乙肝轉氨酶偏高的危害
酚氨咖敏片的說明書
研究稱對乙醯氨基酚對下腰痛無實際療效
對乙醯氨基酚怎麼讀 對乙醯氨基酚的讀音介紹
乙肝大三陽的乙肝病毒基因越高傳染性就越大
乙肝病毒是如何複製的
乙肝病毒數量高肝越受損?