科學應用免疫抑制劑(一)
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甲氨蝶呤
MX 最早用於抗腫瘤,現已廣泛用於自身免疫病的治療。
作用機制:①輕度減少 IgM 類風溼因子;②抑制中性粒細胞趨化;③試管內抑制 及 B 細胞的克隆增長;④抑制內皮細胞增殖;⑤類風溼關節炎患者 MX 治療後;滑膜活檢示對膠原酶資訊 RNA 基因表達減低;⑥減少滑液中的白細胞數、多形核粒細胞百分比及白介素 -lb 濃度,反映白細胞移行至炎症滑膜減少;⑦類風溼關節炎患者周圍血中單個核細胞經小量 MX 處理後,與未處理前相比 IL-l 受體拮抗物及可溶性 NF 受體增加, IL-lra/IL-lb 比值增加, IL-8 產生受抑制;⑧最新的研究報告 MX 能增加細胞中釋放的腺苷,而腺苷有多種作用,如抑制中性粒細胞粘附於結締組織細胞,並減少其產生氧自由基;減少淋巴細胞增殖能力、增加抑制細胞功能;減少巨噬 / 單核細胞分泌 NF 及產生過氧化物;保護內皮細胞免遭活化中性粒細胞的破壞;減少炎症區中性粒細胞聚集;選擇性減低膠原基因表達。由此可知 MX 不只有免疫抑制作用,也有抗炎作用。
臨床應用:甲氨蝶呤可作為多種風溼性疾病的治療藥物。一般在腎上腺皮質激素或其他抗風溼藥效果不佳後加用 , 也可與激素聯合使用而減少腎上腺皮質激素的用量和副作用。主要用於類風溼關節炎、多發性肌炎、皮肌炎、銀屑病關節炎、強直性脊柱炎、賴特綜合徵等的治療。每週使用 7.5-15 毫克。
不良反應:①肝臟損害主要表現為肝酶升高,在用藥 3個月後發生率為 8% 一 38% ,偶見肝纖維化病例。故慢性肝病病人應用本藥時應密切隨訪肝功能;②約 15% 病人出現口腔炎、胃炎、腹瀉等胃腸道反應;③骨髓抑制:表現為單系統或多系統抑制,紅系巨幼變的可能性較低。
柳氮磺胺吡啶 1980 年 McConkðy 報道了 74 例類風溼關節炎病人採用 SASP 治療取得了令人鼓舞的結果。之後很多臨床觀察均證實了 SASP 的效果。英國用以治療類風溼關節炎很普遍,在美國雖然食品藥物管理局尚未正式予以批准,但 MX 與本藥聯合治療類風溼關節炎的研究日益增多。
作用機制: SASP 的抗風溼作用機制尚不很清楚 , 可能是通過磺胺吡啶抑制腸道中的某些抗原性物質來達到,如它對強直性脊柱炎和類風溼關節炎的療效。在服用本藥 12周後患者迴圈中的活化淋巴細胞下降 ,IgM 及 IgGRF 滴度水平亦下降。在體外試驗觀察到淋巴細胞對各種刺激原的反應在本藥的作用下明顯下降 , 因此認為本藥有改變免疫過程的效能。其抗炎作用也可能是通過其水楊酸成分 , 清除氧自由基 , 抑制前列腺素、白三烯的合成。還有可能與 MX 一樣促進細胞中抗炎分子腺苷的積累。
臨床應用: SASP 作為抗風溼藥是目前治療類風溼關節炎、強直性脊柱炎及其他血清陰性脊柱關節病的最常用藥物,可用於幼年型慢性關節炎。有報道認為它能延緩骨質破壞,比氯喹療效更好。
不良反應:本藥的不良反應最初皆由治療潰瘍性結腸炎觀察獲得。類風溼關節炎雖用藥劑量相對小些,但情況相似,副作用一般可分為兩大類。一類是可以預期的,與劑量有關的如噁心、頭痛、嘔吐、乏力、溶血性貧血、正鐵血紅蛋白尿的等。另一類為變態反應性、不可預期的,如皮疹、再生障礙性貧血 , 自身免疫性溶血等。這些不可預期的副作用多發生於用藥後早期。用藥後最初幾周的密切監護、追隨檢查很為重要。
愛若華
來氟米特( Lðflunomidð ,愛若華)是美國 FÐA 於 1998 年批准用於類風溼關節炎治療的一種新型免疫抑制劑, 1999 年開始在國內應用。來氟米特通過抑制二氫乳清酸脫氫酶及酪氨酸激酶以減少嘧啶的形成,致使 ÐNA 合成障礙,進而抑制淋巴細胞活化及由此而致的免疫反應。該藥主要抑制淋巴細胞的增殖,而對白細胞及血小板的影響較小。來氟米特主要作用於細胞分裂的早 G1 期,而甲氨喋呤則在晚 G1 期起效。因此,二者有協同治療作用,並已在類風溼關節炎的治療中得到證明。 #p#分頁標題#e#
國內外已對上千例類風溼關節炎患者進行了多中心隨機雙盲對照臨床研究,結果證明,該藥在用藥 1年內減緩骨侵蝕及關節的保護作用優於柳氮磺胺吡啶及甲氨喋呤。但長期的治療效果尚待進一步的觀察。來氟米特可通過抑制破骨細胞的作用而減少類風溼關節炎的骨吸收。臨床研究發現,一般在應用來氟米特後 6-12 個月可使患者的骨吸收率恢復至正常。
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