乙肝西醫治療方法
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常用抗乙肝病毒治療藥物有:干擾素、拉米夫定、阿德福韋和恩替卡韋等四種。各有利弊,需權衡制宜使用。 進行藥物治療的原則有: A) 病毒攜帶者,若肝功能正常不進行抗病毒治療,若肝功能檢查提示谷丙轉氨酶為正常值兩倍以上應進行抗病毒治療;B) 注意因長期應用某個藥物出現病毒變異而令藥物失效的,注意整個療程結束後的最初3個月每月監測一次肝功和乙肝病毒指標(HBeAg、HBVDNA),此後延長監測時間。對於病情較重的肝硬化患者和療效不好的患者,監測力度要加強,注意病情惡化;對於療效較好者可以每半年或一年檢查一次。
1.急性肝炎的治療:
絕大多數急性肝炎不需要抗病毒治療。急性病毒性肝炎一般具有自限過程,注意適當休息。症狀較重,有黃疸者應卧牀休息。給予清淡、富含營養且易消化吸收的飲食,注意蛋白質及維生素的攝入。噁心嘔吐致影響進食、熱量不足者應每日輸液補充。根據病人不同徵象採用相應的中藥成方或辨證施治,對於緩解症狀、縮短病程、減少併發症是有利的。但對於病程遷延超過8周,頻繁複發者可考慮採用抗病毒療法。一般多不主張應用腎上腺皮質激素,並避免應用對肝臟有損害的飲食和藥物。
2.慢性肝炎的治療:
慢性肝炎一般病程較久,超過半年。在現有醫學手段下,無法清除患者體內乙肝病毒。且這個疾病的服藥時間漫長,因此首選強效、低耐藥、安全性高的抗病毒藥物,長期抑制病毒複製,延緩疾病向肝硬化、肝癌進展,提高患者生活質量。患者生活上動靜結合,有規律;飲食上適量進食優質高蛋白,適當補充維生素,微量元素,不宜過多吃糖及高脂肪的食物,要戒酒病配合醫生給與必要的治療:
(1)抗病毒藥物:
目前常用的抗病毒藥物只能抑制HBV複製,從而緩解炎症活動性,對整合病毒無作用,對肝細胞核內HBV的超螺旋共價閉合環形DNA(cccDNA)亦無作用,故停藥後CCCDNA又重新成為病毒複製轉錄的模板。 目前對抗病毒治療的研究有:①導向抗病毒治療:應用現代醫學生物技術,將有效抗病毒藥物、生物活性多肽因子、毒素蛋白等,與一定的靶向載體交聯,特異地將治療藥物運送到靶器官或靶細胞,以達到治療目的的一種治療方法。此法具有選擇性較強、特異性較好、藥物用量小、毒性低、能提高療效等優點。目前國內正在研究的有脂質體干擾素,脂質體冬蟲夏草治療慢性乙肝;脱唾液酸糖蛋白受體導向Ara-amp的研究也見有報道。這種給藥方法為抗病毒作用強,但副作用較大的抗病毒藥物的實際應用提供了可靠途徑。②乙肝治療性疫苗的研究:上海通過改變抗原遞呈途徑,激活耐受動物的免疫應答,從而打破免疫耐受狀態。提出免疫複合物型治療疫苗途徑,已初步顯示其治療效果。③DNA免疫用於病毒性肝炎的防治:將含有目的基因的質粒直接接種到肌肉內,使其在體內較長期地表達目的基因,從而誘生體液和細胞免疫反應。由於它比較穩定、幾乎無抗原性、較易生產、便於應用;由於其抗原提呈方式與一般疫苗不同,有可能打破免疫耐受,故既可用於預防,又有可能用於治療。例如Tiollaais(1997)給小鼠肌注能夠編碼HBV包膜蛋白的質粒DNA,在兩週內所有免疫動物均產生了抗體,抗-HBs滴度大於100IU/L。同時可見細胞免疫反應增強。這種治療方法尚處於研究階段。④基因治療研究。
A)阿昔洛韋(ACV):屬於核苷類似物,對病毒DNA多聚酶具有抑制作用。劑量為每日15mg/kg,靜脈滴注,30天為1療程,根據情況可重複療程。利巴韋林(Ribavirin):為單磷酸肌苷(IMP)脱氫酶抑制劑,抑制IMP,從而阻止病毒核酸合成。與α-IFN合用治療丙型肝炎可增強療效。也可單獨用於IFN有抗藥性病例。成人劑量10~15mg/(kg d),肌注或靜脈滴注或0.8~1.2g/d,分次口服,療程3~6個月。個別病人用藥後發生輕度溶血性貧血,適當減量可恢復,個別有血中尿酸水平升高,無需停藥。
B)干擾素(IFN):IFN是目前最常用的抗病毒藥物。其抑制病毒複製具有廣譜性、間接性、種屬特異性及受性依賴性。α-IFN的常用劑量為3~5MU/次,每週3次,療程4~6個月。也可採用3~5MU/d,1次/d,1個月後改為每週3次,療程同上。可酌情應用1~2個療程。較小劑量(如1Mu/次)達不到治療效果,更大劑量(如》10MU/次),易出現不良反應,對治療不能耐受的病例增加。適當延長療程可以減少反跳。治療後約有40%的病人可獲得持久治療反應,即HBV DNA(斑點雜交法)消失,HBeAg轉陰,ALT降至正常或基本正常,大部分病人抗-HBe轉陽,隨訪1年,仍保持穩定不變。經α-IFN治療後HBsAg轉陰病人約佔10%左右,一般發生在治療中或治療結束後3個月內。持久治療效應病人在治療結束後一年,肝活檢顯示較治療前有明顯好轉。獲持久治療效應的病人,約有20%~30 %可復發,復發者多數為治療不夠充分,如重複治療,一般仍有良好反應。
C)單磷酸阿糖腺苷(Ara AMP):能選擇性抑制DNA多聚酶,從而抑制病毒DNA合成。用法:每日10mg/kg,肌肉注射或靜脈滴注,6天后減半量,療程1個月。停藥後易復發。其他核苷類似物,如拉米夫定(Lamivudine,3TC)為胞嘧啶核苷類似物,抑制病毒反轉錄酶,動物實驗顯示對鴨、土撥鼠肝炎病毒有抑制作用。成人用量為每日100mg,口服,經1~2個月治療後多數病人HBV DNA可轉陰,ALT也隨之下降但停止治療後易反跳。泛昔洛韋(Famciclovir)為鳥嘌呤核苷類似物,經歐洲、澳大利亞多中心研究,認為抗HBV複製效果與3TC相似。
D)膦甲酸鈉(PFA):為焦磷酸類似物,當病毒RNA或DNA合成時,作用於反轉錄酶,抑制DNA多聚酶活性。成人應用60mg/(kg d),緩慢滴注,可用2~3周。可引起多系統不良反應,腎功能不足需減量用藥。 E)苦味葉下珠:屬大戟科油柑屬中藥,味苦、性涼,對四氯化碳和氨基半乳糖誘導的肝細胞毒性具有保護作用,其抗HBV效能,實驗結果差異較大,此類藥有600多種,產地不同、採集時間不同可能效果也不同。有報告廣西產葉下珠加環丙沙星可增強抗病毒作用。
(2)免疫調節藥物
A)胸腺素(Thymosin):用法5~20mg/d;肌注或靜滴,療程2~3個月,美國人工合成28氨基酸多肽α-胸腺素(日達仙),用法為每次1.6mg,每週2次,皮下注射,療程6個月,可使少數病人HBeAg、HBV DNA轉陰但價格昂貴。國內亦已有大劑量胸腺素治療重肝的報告(160mg,每日或隔日一次,靜滴)。
B)白細胞介素-2(IL-2):用法:重組IL-2 10萬U/d,肌肉注射,28天為一療程。大劑量應用可出現噁心、嘔吐、一過性發熱、水腫,嚴重的低血壓,暫時性腎功不全,停藥後可消失。
C)左旋咪唑(Levamisole):用法;成人150mg/d,療程4~8周。左旋咪唑塗布劑應用方便、副作用小,用法:5ml,每週2次塗布於皮膚,療程3~6個月。
E)特異性免疫核糖核酸(IRNA)用法:1~4mg,每週2次,療程3~6個月。
F)腎上腺皮質激素如潑尼鬆治療慢性乙肝,經隨機、雙盲、對照的多中心臨牀觀察,無明顯效果,且可能有害。
G)從中藥提取的免疫調節藥物:豬苓多糖注射液,用量為每日40mg,肌肉注射,連續20天,休息10天,可重複3個療程。同時配合乙肝基因疫苗5μg,每2周1次皮下注射,6次為1療程。香菇多糖可與α-IFN合用以增強療效,每日8mg,肌肉注射,8周為1療程。其他如枸杞多糖、蟲草菌絲、黃芪注射液等均有調節免疫功能之功效,可依據病情適當選用。
(3)護肝降酶藥物:
A)強力寧或強力新:用法:40~120ml溶於葡萄糖液中靜點,1次/d,ALT正常後宜逐漸減量停藥,以防止反跳。長期大量應用時個別病人呈現類固醇樣副作用。
B)甘利欣為甘草酸二胺,降酶作用優於強力寧,每天30ml(150mg)稀釋後滴注;口服為每日450mg,分次服用。注意事項同強力寧。
C)肝炎靈:降ALT效果顯著,每天4ml肌注。宜逐漸減量停藥,防止反跳。無不良反應。
D)門冬氨酸鉀鎂:用法:10~20ml加入葡萄糖液中緩慢靜點,1次/d。對於降低血清膽紅素,改善肝功能有效,有助於肝性腦病病人的甦醒。
E)馬洛替酯:用法:200mg,3次/d,12周為1療程。少數人有噁心、皮疹、瘙癢等副作用。 F)中藥提取物:五味子及聯苯雙酯滴丸:前者根據病情酌量服用,後者每天20~45mg,分次服用。停藥後ALT易反跳,需緩慢減量停藥;垂盆草:用量:幹品30g或垂盆草甙24mg,3次/d,服用2周即可見ALT下降,肝功正常後宜減量緩慢停藥。其他尚有益肝靈、雲芝多糖、齊墩果酸、葫蘆素、黃芩甙、華蟾素等等。可酌情選用。
3.重型病毒性肝炎的治療:
加強基礎支持治療,實施合理的綜合療法,促進肝細胞再生,改善肝內微循環,阻斷腸源性內毒素血癥及以TNF為核心的細胞因子網絡。加強監護,積極防治各種併發症。對於保守治療預期難以恢復的病例,可採用人工肝支持系統,有條件時進行肝移植。
(1)基礎支持治療
實施病重護理,嚴格消毒隔離,防止醫院感染。每天熱量儘量保持在2000kcal以上。除常規治療外,中長鏈脂肪乳可增加熱量來源。液體量每日以1500~2000ml為宜。酌情輸注白蛋白、全血或新鮮血漿(宜嚴格篩選),補充凝血因子。
注意調節電解質和酸鹼平衡,對於有稀釋性低鈉血癥者應限制液體入量,有大量失鈉或血鈉水平低於115mmol/L者,可酌情給3%氯化鈉液。低血鉀症易引起代謝性鹼中毒,誘發或加重肝性腦病,在尿量正常情況下,靜脈每天補充3~6g氯化鉀液。低鈣時每天以10%葡萄糖酸鈣10ml靜滴,每輸入200ml枸櫞酸血液,另需補鈣1g。應進行血氣分析,對於代謝性鹼中毒病人可給予25%精氨酸40~80ml靜脈滴注。晚期肝腎綜合徵患者,常合併代謝性酸中毒,若血pH《7.25時,可適量應用鹼性藥物,但不可過量,以免加重鹼血癥。對於乳酸血癥病人,主要糾正其低氧血癥、休克或腎衰竭。
(2)促進肝細胞再生的治療
A)促肝細胞生長素的應用(PHGF):用法為每天80~120mg加入葡萄糖液200ml內靜滴,療程1~2個月。PHGF能啟動肝細胞DNA合成,促進肝細胞再生;能增強庫普弗細胞功能,抑制TNF-α活性,減少內毒素血癥的發生;保護肝細胞膜的完整性,有助於肝功能的恢復。
B)胰高血糖素-胰島素(G-I)療法:應用胰高血糖素1mg、胰島素10U加入5%~10%葡萄糖400ml中靜滴,1~2次/d,2~4周為一療程。臨牀實踐顯示G-I療法對急性重型病毒性肝炎存活率有較好作用,亞急性其次,對慢性重型病毒性肝炎病人無效。輸注過快常見噁心、嘔吐、心悸、低血糖等不良反應。
C)前列腺素E1(PGE1)的應用:應用PGEl 100~200μg加入葡萄糖250ml內靜滴,1次/d,10天為一療程。PGE1能改善肝臟微循環,抑制TNF-α生成;有抑制細胞毒效應。注意發燒、頭痛等不良反應。
(3)免疫調控療法
A)胸腺素:每天20~40mg肌注或靜滴,或160~200mg,隔日或每週2~3次靜滴。胸腺素可增強機體抗病能力,減少重型病毒性肝炎嚴重感染的發生。
B)腎上腺皮質激素可短程用於重型病毒性肝炎早期、病情迅速。
(4)重型肝炎併發症的防治:
A)肝性腦病的防治:控制飲食蛋白的攝入,保持大便通暢,清除胃腸內積血,及早發現並控制感染。間斷服用抑制腸道菌羣藥物(如小檗鹼、諾氟沙星等),減少內毒素及氨的生成、吸收。間斷服用微生態製劑,以防止菌羣失調。
乳果糖(Lactulose):50%乳果糖10~30ml,2~3次/d,或調節劑量至每天軟便2~3次為宜。餐後服用以防止噁心,也可用於灌腸。
六合氨基酸注射液:每次250ml,1~2次/d,靜脈滴注。重型肝炎病人常有血漿支鏈/芳香氨基酸的比值降低,此類病人常發生低鉀性或低氯性鹼中毒,從而加重肝細胞壞死和多器官損害,應根據血氣分析和電解質檢查結果及時糾正。
精氨酸:對於低氯性代謝性鹼中毒,可用25%精氨酸每天40~80ml,加入葡萄糖液中靜滴,有利於改善意識障礙。
B)腦水腫的防治:缺氧、高碳酸血癥、低血壓、低血糖、低蛋白、低鉀、鈉症及內毒素血癥等都可導致腦水腫。保持病人安靜休息,頭部抬高30o~45o,經常監測血氣分析、血漿滲透壓及中央靜脈壓,儘可能調節其保持在正常範圍。密切監測血壓,當收縮壓》20kPa時需及時給予降低顱內壓的措施。
甘露醇:治療腦水腫的主要藥物,在腎功尚好,血漿滲透壓《310mOsm/L時,可快速靜推,劑量為0.5~1g/kg,每4~6小時1次,可重複推注,為減少“反跳”,甘露醇推注間隙可靜注50%葡萄糖60ml,配合呋塞米(速尿)等利尿劑可增強脱水效果。血漿滲透壓過低時無利尿效果,應先輸入血漿或清蛋白。脱水療法期間應注意血濃縮、低血壓、電解質紊亂等副反應,應予糾正。腎上腺皮質激素可降低毛細血管通透性,穩定細胞膜和溶酶體膜,改善局部腦血流量,使CSF產生減少,從而減輕腦水腫,用法為首劑地塞米松10mg加葡萄糖20~40ml靜注,以後視情況,需要時可每4~6小時5mg,與脱水藥合用2~3天。病人躁動或抽搐者給予東莨菪鹼0.3~0.6mg/次,靜脈滴注,或地西泮(安定)10mg肌注或靜注。
C)消化道出血的防治:組胺H2受體拮抗劑如雷尼替丁0.15g,每晚1次或奧美拉唑20mg,1次/d或西咪替丁0.2g,2次/d口服,自應用此類製劑以來,消化道出血的發生率已有下降,出血程度亦有減輕。普萘洛爾有降低門脈壓力的作用,劑量以減慢心率25%為度。維生素K,每天10~20mg,對於因膽鹽排泌不足致低凝血酶原血癥的出血者有效。凝血酶原複合物補充Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、X因子,新鮮血可補充V因子和血小板,庫血含Ⅱ、Ⅶ、Ⅷ及X因子。發生瀰漫性血管內凝血(DIC)時應處理好誘發因素,如感染、休克等,輸注新鮮血液最有效,也可謹慎試用低劑量肝素。
出血的搶救:消除病人緊張情緒。有休克者給氧。應用706羧甲澱粉擴容治療,及時輸注新鮮血。出血、制酸劑的應用見肝炎肝硬化相關部分。
D)肝腎綜合徵(HRS)的防治:早期與腎前性腎衰竭不能區別時,可行擴容治療,擴容後若尿量達30ml/h以上,或超過補液前尿量,可繼續補液。補液最好在CVP監護下進行,切忌液量過多,可致肺水腫。HRS時應用血管活性藥物,如多巴胺:20~60mg加葡萄糖靜滴,每天1次;山莨菪鹼(654-2):20~60mg/次,靜滴或PGE1也可增加腎小球濾過率。早期應用利尿劑,嚴格控制液體入量,避免使用損害腎臟的藥物,避免強烈利尿,積極防治消化道出血及各種繼發感染,可減少HRS的發生。
E)繼發感染的防治:重型肝炎併發細菌、真菌感染常常為醫院感染,應從宏觀上加強醫院感染的監測防治。合理使用抗菌藥物,避免使用地塞米松等腎上腺皮質激素,保持大便通暢,應用有利於保持腸道菌羣平衡的微生態製劑。抗菌藥物使用原則:應用抗菌藥物前一定要按標準留取標本進行病原菌培養;對於原發性腹膜炎,在未得到病原學報告前,應用針對革蘭陰性菌的藥物;嚴重感染時合理聯合應用抗菌藥物,可加用針對厭氧菌的藥物;用藥量要根據肝腎功能狀況適當減少;療程要足,一般不短於2周;注意保護肝腎功能;嚴密觀察有無真菌感染苗頭,及時處置;必要時腹腔內抗菌藥物注入治療。
F)人工肝支持系統及肝移植。
4.瘀膽型肝炎的治療
A) 熊去氧膽酸(UDCA):減輕病人乏力、腹瀉、瘙癢等症狀,可保持細胞膜穩定性,減輕肝細胞炎症,改善肝功,增加毛細膽管碳酸鹽分泌,促進膽汁分泌,增加膽汁流量,促進黃疸消退。每天500mg,分次口服,無明顯毒副反應。最近有人提出UDCA可作為IFN治療慢性丙肝的附加治療藥物。
B)苯巴比妥:為酶誘導劑,可誘導產生Y蛋白,增強其活性,促進膽紅素由非結合性向結合性的轉化,提高肝細胞滑面內質網的酶活力和毛細膽管膜上Na -K -ATP酶的活力,促進膽汁酸分泌,增加膽汁流量,從而利膽退黃。每天90~180mg,分次服用。本藥對肝臟有一定損害,肝功改變明顯者應慎用,有乏力、睏倦、皮疹等副反應,應注意觀察。
C)腎上腺皮質激素:具有非特異性消炎作用,能增加膽汁流量,促進膽汁排泄,從而具有退黃作用。用法為潑尼鬆龍每天40mg,經5~7天后逐漸減量停藥,療程1個月左右。應密切注意不良反應的發生,謹慎使用。
預後
急性乙型肝炎轉變為慢性肝炎者估計有5%~10%。急性乙型肝炎的慢性化主要取決於初次感染的年齡、免疫狀態及病毒水平。嬰幼兒期感染易發展為慢性,應用免疫抑制劑和細胞毒藥物的病人、血透的慢性腎衰竭病人,常缺乏明顯的急性期表現,病情遷延。病毒複製標誌(HBeAg、HBV DNA)的血清水平很高的病人,較易發展為慢性肝炎。慢性乙型肝炎的預後主要取決於肝臟炎症程度。有橋樣壞死或多小葉壞死的慢性肝炎,約 80%在 5 年內可發展為肝硬化。靜止的肝硬化,亦可長期代償;有廣泛炎症壞死者,病情可迅速惡化。 HBeAg (+)者由免疫耐受進展為免疫活動,肝臟炎症活動可由輕度發展為重度。抗-HBe(-)期多數病人經免疫清除而病變恢復,但也可重疊感染其他病毒或 HBV 發生變異,持續的病毒複製使炎症持續,持續的炎症可進展為肝硬化甚至肝細胞性肝癌。
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