新生兒遷延性膽汁淤積性黃疸的原因是什麼?
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(一)發病原因
嬰兒膽汁淤積症病因很多,見圖1,主要可分爲肝細胞損害、肝內膽管及肝外膽管疾病三大類。僅就其中一些主要病因分述於下:
1.病毒性肝炎 至今尚無甲肝病毒(HAV)經胎盤引起嬰兒宮內感染的報道。我國是肝炎高發地區,孕母多數具有甲肝IgG抗體,使嬰兒獲得被動免疫,因此3個月以下嬰兒發生甲肝的機會甚小。
乙型肝炎(HBV)及HBsAg攜帶者可通過產時、宮內及產後發生母嬰傳播,以產時感染爲主要途徑,母嬰感染率爲20%~50%,母HBeAg陽性者,感染率更高,但被感染嬰兒多在生後3個月起,HBsAg陸續開始陽轉,其中少數伴ALT輕度增高。HBV宮內感染率一般報告爲2.5%~7.7%,但近年通過臍血淋巴細胞及(或)血清HBV DNA測定,證實宮內感染率可高達22%。HBV宮內感染,除極個別曾報告引起暴發肝炎外,一般均表現爲HBsAg持續或一過性陽性,罕見引起膽汁淤積症狀。HBV產後感染,發病多在3個月以後。因此3個月以內發病的膽汁淤積,由HBV引起者,實際並不多見,尤其母HBsAg等陰性者。
近年已證實丙肝病毒可通過母嬰傳播,嬰兒多在生後3~12周發病。
2.鉅細胞包涵體病毒(CMV) 在我國CMV是引起膽汁淤積最主要病原,一般報告約佔25%左右。近年採用聚合酶聯反應(PCR)技術,檢測嬰兒肝炎病兒尿中CMV DNA,結果陽性率高達67%~78.3%,而健康兒童對照僅爲14.7%~36.8%(P《0.01)。
我國孕母CMV IgG抗體陽性率達94.6%,但嬰兒中膽汁淤積發生率遠沒這麼高,這是因爲母CMV IgG抗體可通過胎盤,使嬰兒獲一定保護,嬰兒產時,宮內感染CMV後,90%以上並無症狀,有症狀者部分有膽汁淤積症狀,且預後良好。CMV產後感染多引起呼吸道症狀,罕見引起膽汁淤積。
診斷確立需根據從病兒尿或分泌物中檢測到CMV(包括CMV抗原或DNA),或血清CMV IgM陽性。CMV IgG抗體陽性不能診斷爲CMV感染,因其可來自母體,除非雙份血清滴度4倍增高,或2個月時滴度高於母親。
3.弓形蟲病(toxoplasmosis) 國內人羣感染率地區差別較大,報告由1.4%~38.6%,一般《8%,農村顯著高於城市。先天弓形蟲感染可引起流產、早產及死產;存活病例可爲隱性感染,也可出現症狀,後者主要表現爲中樞神經系及眼的病變,部分病兒可引起膽汁淤積。有人對75例膽汁淤積進行血清弓形蟲抗體檢測,陽性率爲9.3%,而正常對照組爲2.5%,說明弓形蟲是嬰兒肝炎病原之一。由於本病藥物治療有效,因此及時診斷十分重要。先天感染診斷可根據血清弓形蟲IgM抗體陽性(如間接熒光抗體試驗)或體液中檢測到弓形蟲(包括其抗原或DNA陽性)。本病對磺胺、乙胺嘧啶、螺旋黴素及克林黴素均有效。
4.靜脈高營養 新生兒採用靜脈營養2周以上,20%~35%小兒可發生膽汁淤積,早產兒可達30%~50%。已證實主要與氨基酸有關。停用靜脈營養1~4個月,肝功能及肝病理變化一般均可恢復。
5.α1-抗胰蛋白酶(α1-AT)缺乏 α1-AT是一種糖蛋白,由肝臟合成,具有較強蛋白酶抑制作用。缺乏時引起肝損害的確切機制尚不詳。
本病屬常染色體共顯性遺傳,根據基因凝膠電泳,人羣中至少有24種蛋白抑制物(Pi)等位基因。正常人爲PiMM,由α1-AT缺乏所致膽汁淤積病兒均爲PiZZ型。西方人中PiZZ約佔1/1600~2000活產兒,其中僅11%~20%發生膽汁淤積,7%僅有肝功能異常,餘均無症狀。歐美文獻中,膽汁淤積由α1AT缺乏引起者佔5%~18%,日本有少數病例。近年人羣調查我國99%以上人爲PiMM型,尚未發現有PiZZ基因。
weger綜合徵 又稱腦-肝-腎綜合徵。其特點是智能低下、特殊面容(前額突出、前囟大、眼距遠、有內眥?a href=“” target=“_blank” class=blue》鈣?、嚴重肌張力低下、多發性骨骼畸形,如軟骨鈣化,股骨骺脫離。腎臟皮層囊腫多無症狀。本病系膽酸代謝異常所致。病兒多在6個月以內死亡。
7.肝內膽管發育不良 本症可分兩型:
(1)Alagille-Watson綜合徵:又名動脈肝臟發育不良(arterio-hepatic dysplasia)。此型預後良好,很少發展爲肝硬化。
(2)無症狀型:無上述表現,臨牀難與膽道閉鎖及特發嬰兒肝炎區分。預後差,進行性發展爲肝硬化。診斷主要依靠肝活檢。
8.膽汁黏稠綜合徵(inspissated bile syndrome) 一般都發生在新生兒嚴重溶血癥後。正常人的結合膽紅素80%~90%爲二葡萄糖醛酸膽紅素。新生兒肝臟葡萄糖醛酸轉移酶活性低,當溶血產生大量遊離膽紅素時,結合膽紅素多數以一葡萄糖醛酸膽紅素被排至膽道,該結合膽紅素溶解度低,容易形成沉澱而阻塞膽管。
9.其他罕見的肝內膽管疾病 Byler病僅發生在Amish家族成員,後期多發展爲肝硬化。Caroli病,又名肝內膽管囊性擴張。其特點是:肝內膽管呈節段性擴張,易併發結石、炎症及肝膿腫,無肝硬化表現,腎小管亦有擴張。本病可借X線膽管造影、B超、CT等診斷。病變範圍較侷限者可外科治療。
良性複發性膽汁淤積,嬰兒期開始反覆發作膽汁淤積,每次發作持續3~4個月,緩解期肝功能及肝活檢均恢復正常,血膽酸可仍增高。多次發作不引起慢性肝病,預後良好。遺傳性膽汁淤積伴淋巴水腫,又名Aagenes綜合徵,僅見於挪威人後代,有報告後期可發展爲肝硬化。
10.先天性膽道閉鎖 發生率約爲1/(8000~20000)活產兒,黃種人更多見。女多於男,約爲2∶1。目前認爲本病並非先天畸形,而是局部炎症病變的結果。理由歸納如下:
(1)缺乏家族史:流產兒,早產兒幾乎見不到本病。
(2)本病肝臟病理與嬰兒肝炎有相似處:如均有肝細胞巨形變及炎症浸潤。不少病兒膽道閉鎖手術引流成功,但肝內病變仍可繼續發展爲肝硬化。
(3)本病具有CMV、風疹或腸道等病毒感染者,較對照組明顯高。
(4)曾報告個別病例新生兒期開腹手術時膽管暢通,但幾周或幾個月後屍檢或第2次開腹探查,發現爲典型的膽道閉鎖。1974年Landing提出,嬰兒特發肝炎、先天膽道閉鎖、膽總管囊腫及肝內膽管發育不良可能是同一種病因所致的不同表現,建議統稱爲嬰兒阻塞性膽管病(infantile obstructive cholepathy)。
11.其他肝外膽管疾病 膽總管囊腫大小各異,5~300ml。可引起膽總管完全梗阻,臨牀表現似膽道閉鎖。長時採用靜脈高營養嬰兒,及新生兒溶血癥患兒,膽石症發生率增加。超聲檢查有助於診斷。
膽汁淤積伴進行性腹脹,臍及腹股溝皮膚黃染,應想到膽總管自發穿孔。腹水含膽汁支持診斷。
(二)發病機制
1.膽汁排泌的生理 膽汁中含有膽酸,它可增加膽汁分泌,並促進結合膽紅素、膽固醇、磷脂及其他脂溶性有機物(包括某些藥物)從膽汁中排泄。當膽酸進入十二指腸後,它可使脂肪乳化,並能與脂肪分解產物形成水溶性微粒(micelle),以便脂肪被腸黏膜所吸收。膽酸是由血中膽固醇經肝細胞代謝所產生,在細胞內與甘氨酸及牛磺酸結合後,被排至毛細膽管,進入腸道,協助脂肪吸收後,大部在迴腸末段被吸收,進入門脈及腸-肝循環,可被重新利用。肝細胞將膽固醇轉變爲膽酸的反應,受血膽酸濃度調控,膽酸增高時,可抑制此反應,降低時則促進此反應。
2.病理生理及臨牀特徵 膽汁淤積時可引起以下病理生理改變及臨牀後果。
(1)正常通過膽汁排泄的物質,被瀦留或反流至體內,使其血濃度升高,併產生相應的臨牀表現。如高結合膽紅素血癥,引起黃疸;高膽酸血癥,可致皮膚瘙癢;高膽固醇血癥,嚴重時可致黃色瘤。血清磷脂、脂蛋白X均增高。對某些藥物、造影劑,如磺溴酞鈉(BSP),131I玫瑰紅等的排泄也發生障礙。
(2)腸道內膽汁減少或缺如、結合膽紅素減少時,引起糞色淡或呈灰白色;膽酸減少,導致脂肪及脂溶性維生素吸收障礙,患兒可發生脂肪瀉,營養不良,生長髮育停滯及脂溶性維生素缺乏症。維生素A缺乏可出現畢脫斑,皮膚、黏膜角化;D缺乏引起佝僂病、手足搐搦症;E缺乏可致神經肌肉退行性變、近端肌萎縮;K缺乏可引起顱內、胃腸道等出血,血凝血酶原時間延長。
(3)原發疾病所致的肝細胞損傷及(或)膽管內膽汁淤滯,常可引起肝臟有局竈性壞死、肝細胞巨形變、肝脾腫大及肝功能異常,如谷丙轉氨酶(ALT)、穀草轉氨酶(AST)、鹼性磷酸酶、5-核苷酸酶及甲胎蛋白升高,白蛋白及凝血因子合成障礙。病變進展,可發展爲膽汁性肝硬化,最終引起門脈高壓症及(或)肝功能衰竭。但臨牀多數病兒可順利恢復。
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